Trae origine dal Reggimento Sarzana costituito nel 1815, con elementi dei battaglioni di linea della Repubblica di Genova.

Con l'attuazione della legge 11 marzo 1926 sull'ordinamento dell'esercito, riprende il nome di 16° Reggimento Fanteria "Savona" ed a seguito della formazione delle Brigate su tre reggimenti viene assegnato alla XXVII Brigata di Fanteria della quale fanno parte anche il 19° ed il 20° "Brescia"; rimane articolato su due battaglioni.

Campagna d'Africa 1935-36
Elementi del Reggimento partecipano alla Campagna contro l'Etiopia e operano nel settore di Calaminò, Ghevà, Endertà e Amba Aradam.
Formate nel 1939 le divisioni binarie, partecipa al secondo conflitto mondiale inquadrato nella Divisione di Fanteria "Savona" (55^a) unitamente ai Reggimenti 15° Fanteria e 12° Artiglieria per d.f.

Guerra 1940-43

1940 - Il 10 giugno il Reggimento ha in organico: comando e compagnia comando, tre battaglioni fucilieri, compagnia mortai da 81, batteria armi di accompagnamento da 65/17 e risulta dislocato in Tripolitania. Partecipa alle battaglie di Bardia ed Hol.
1942 - Il Reggimento viene sciolto in Africa Settentrionale nella zona del confine libico-egiziano in data 17 gennaio 1942 a seguito di eventi bellici, dopo aver opposto strenua resistenza all'avversario.